Pendant longtemps, la médecine a considéré que les différences biologiques entre les hommes et les femmes étaient relativement peu importantes lorsqu’il s’agissait de développer ou de doser un médicament.
Pourtant, notre sexe biologique peut modifier la manière dont notre organisme absorbe, distribue, métabolise et élimine un médicament. Ces différences peuvent avoir des conséquences très concrètes : un même comprimé, à la même dose, peut entraîner une exposition différente et donc des effets indésirables différents selon que l’on est un homme ou une femme.
Une étude publiée dans Biology of Sex Differences a ainsi analysé plusieurs milliers de publications médicales et identifié des différences entre les sexes concernant l’exposition et les effets indésirables de 86 médicaments approuvés par la FDA. Dans plus de 90 % des cas étudiés, les femmes présentaient davantage d’effets indésirables que les hommes. Globalement, les effets indésirables médicamenteux seraient près de deux fois plus fréquents chez les femmes.
Mais pourquoi ?
Des médicaments longtemps étudiés principalement chez les hommes
Pendant des décennies, les femmes, et notamment les femmes en âge de procréer, ont été sous-représentées dans de nombreux essais cliniques.
Cette exclusion reposait notamment sur la crainte d’exposer une éventuelle grossesse à un médicament expérimental. Elle a progressivement conduit à un biais dans la recherche médicale : de nombreuses données pharmacologiques ont été obtenues à partir de populations majoritairement masculines.
Même lorsque les femmes ont commencé à être davantage incluses dans les essais, une autre difficulté est apparue : inclure des femmes ne suffit pas. Encore faut-il analyser séparément les données obtenues chez les hommes et chez les femmes.
Deux populations peuvent recevoir exactement la même dose et pourtant présenter des concentrations sanguines différentes, une vitesse d’élimination différente ou des effets indésirables différents.
Le problème n’est donc pas simplement celui de la représentation des femmes dans les essais cliniques. C’est aussi celui de l’analyse des différences biologiques entre les sexes.
Le cas du zolpidem : quand une dose de 10 mg n’est pas la même chose pour tout le monde
Le zolpidem, commercialisé notamment sous le nom de STILNOX en France et d’AMBIEN aux États-Unis, est un médicament hypnotique utilisé dans le traitement de courte durée de l’insomnie.
Son histoire illustre parfaitement cette problématique.
En 2013, la FDA a demandé une modification des recommandations de dosage du zolpidem après avoir analysé des données pharmacocinétiques et des études de conduite automobile.
Pourquoi ?
Parce que les femmes éliminent le zolpidem plus lentement que les hommes. Après la prise d’une même dose, elles peuvent donc présenter des concentrations sanguines
plus élevées plusieurs heures plus tard, notamment le lendemain matin.
Les conséquences peuvent être importantes : somnolence, diminution de la vigilance, ralentissement des réactions et altération des capacités nécessaires à la conduite automobile.
Les données analysées par la FDA étaient particulièrement frappantes : après une dose de 10 mg de zolpidem à libération immédiate, environ 15 % des femmes présentaient encore, huit heures après la prise, une concentration sanguine considérée comme potentiellement suffisante pour altérer la conduite, contre environ 3 % des hommes.
La FDA a donc pris une décision inhabituelle : la dose initiale recommandée a été divisée par deux chez les femmes, passant de 10 mg à 5 mg pour les formulations à libération immédiate.
Pour les hommes, la
FDA recommandait également de considérer la dose de 5 mg, mais la dose de 10 mg restait possible.
Autrement dit, pour un même médicament, l’autorité américaine a considéré que le sexe du patient devait être pris en compte dans le choix de la dose.
Et en Europe ?
C’est ici que l’histoire devient particulièrement intéressante.
La FDA n’a pas été la seule autorité à examiner le problème du zolpidem.
En Europe, une procédure de réévaluation a été engagée en 2013 afin d’étudier notamment le risque de somnolence et d’altération de la conduite le lendemain de la prise.
Le PRAC, le comité de l’Agence européenne des médicaments chargé de l’évaluation des risques des médicaments, a également examiné la possibilité de réduire la dose.
Mais sa conclusion a été différente.
En 2014, après l’évaluation européenne, la dose quotidienne recommandée de zolpidem chez l’adulte est restée à 10 mg, sans distinction entre les hommes et les femmes. La dose de 5 mg a été maintenue pour les personnes âgées et les patients présentant une insuffisance hépatique.
Pourquoi cette différence avec les États-Unis ?
Les autorités européennes ont considéré que les données disponibles ne démontraient pas suffisamment qu’une dose plus faible était systématiquement efficace chez l’ensemble des adultes, ni qu’elle réduisait suffisamment le risque de conduite altérée. Une réduction générale de la dose aurait même pu conduire certains patients à reprendre une dose supplémentaire pendant la nuit, ce qui aurait pu augmenter le risque d’accident le lendemain.
La décision européenne a donc été de conserver une dose maximale de 10 mg, tout en renforçant les précautions : utiliser la dose minimale efficace, prendre le médicament en une seule prise juste avant le coucher et attendre au moins huit heures avant de conduire ou d’effectuer une activité nécessitant une vigilance importante.
Et aujourd’hui en France ?
La notice française de STILNOX est cohérente avec cette décision européenne.
La base officielle des médicaments indique actuellement une dose recommandée de 10 mg par jour chez l’adulte, avec la possibilité pour le médecin de prescrire une dose plus faible. Chez les personnes âgées ou fragilisées, la dose recommandée est de 5 mg.
Il serait donc incorrect de dire que « l’ANSM n’a pas appliqué la décision de la FDA ».
La France a appliqué la décision européenne, qui était différente de celle prise aux États-Unis.
Cela soulève néanmoins une question fondamentale : lorsque des différences biologiques entre hommes et femmes sont clairement identifiées, jusqu’où devons-nous aller dans l’adaptation des traitements ?
Vers une médecine réellement personnalisée
Le cas du zolpidem ne signifie évidemment pas que tous les médicaments doivent avoir une dose différente chez les hommes et les femmes.
Le sexe biologique n’est qu’un des nombreux facteurs pouvant influencer la réponse à un médicament : âge, poids, fonction rénale et hépatique, génétique, interactions médicamenteuses, alimentation ou encore autres caractéristiques individuelles peuvent également modifier l’exposition au traitement.
Mais il rappelle une chose essentielle : la dose optimale d’un médicament n’est pas nécessairement une constante universelle.
Un médicament est développé à partir de données obtenues sur des groupes de patients. Or chaque patient possède une biologie qui lui est propre.
L’objectif de la médecine de précision est justement de passer progressivement d’une approche où « une dose convient à tout le monde » à une approche où le traitement est adapté aux caractéristiques biologiques de chaque patient.
Cette évolution est particulièrement importante dans les maladies neurodégénératives. Les patients atteints de Parkinson, d’Alzheimer ou d’autres maladies du système nerveux sont souvent âgés, prennent plusieurs traitements et présentent des profils biologiques très différents.
Comprendre ces différences n’est donc pas un détail.
C’est une condition essentielle pour développer des médicaments plus efficaces, mais aussi plus sûrs.
À l’Institut Jacques Armand, nous sommes convaincus que le médicament de demain ne devra pas seulement être capable de traiter une maladie. Il devra également être capable de s’adapter au patient auquel il est destiné.
Parce qu’un traitement efficace n’est pas simplement un traitement qui fonctionne.
C’est un traitement qui fonctionne pour la bonne personne, à la bonne dose, avec le moins d’effets indésirables possible.
Sources et références scientifiques
- Zucker I, Prendergast BJ. Sex differences in pharmacokinetics predict adverse drug reactions in women. Biology of Sex Differences. 2020.
- U.S. Food and Drug Administration. Risk of next-morning impairment after use of insomnia drugs; FDA requires lower recommended doses for certain drugs containing zolpidem. 2013.
- FDA. AMBIEN (zolpidem tartrate) – Prescribing Information.
- European Medicines Agency. Zolpidem-containing medicines – referral. 2014.
- ANSM / Base de données publique des médicaments. STILNOX 10 mg, comprimé pelliculé sécable – RCP et notice.
Note : Cet article est fourni à titre informatif et ne remplace en aucun cas un avis médical professionnel. Consultez toujours votre médecin ou votre pharmacien avant de modifier un traitement.